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消除免疫球蛋白 Fc 與 Fc γ 受體 (FcγR) 的結合對于避免對治療性抗體和融合蛋白產生不需要的炎癥反應是非常必要的。下面我們描述了免疫球蛋白的一些常見修飾及其對免疫反應的影響。
IgG1 mAb 通過可變 (Fab) 區與靶抗原結合，并可以通過恒定 (Fc) 區參與其他效應功能。許多免疫細胞表達特異性結合 IgG Fc 區 (FcγR) 的受體。 FcγR 識別 IgG 包被的靶標，例如調理病原體或免疫復合物；交聯導致下游信號級聯的內化和激活。 FcγR 激活引發的兩種效應細胞活性包括抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 和抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)。 IgG1 Fc 區還包含補體成分 C1q 的結合位點，可啟動補體級聯反應，導致補體依賴性細胞毒性 (CDC)。 IgG Fc 還可以與新生兒 Fc 受體 FcRn 結合，調節抗體回收 - 影響 IgG 的半衰期。
多年來，科學家們研究了與這些不同配體結合所涉及的特定殘基，目的是改變抗體的天然特性，以增強被認為是積極的作用（例如，提高對腫瘤細胞的殺傷力，或延長半衰期）。生命）或減少被視為負面的影響（例如，避免過度刺激免疫反應）。
許多治療性 IgG4 抗體已被開發出來，因為人們曾經認為這種同種型缺乏效應子功能。然而，事實并非如此，IgG4 CD28 抗體 TGN1412 的災難性試驗表明，該試驗在 6 名健康人類志愿者中引發了細胞因子風暴，其中一人失去了腳趾和手指，所有人都面臨著未來潛在的健康并發癥。
廣泛使用的 IgG1 變體之一是 L234A/L235A (LALA)。這些取代減少了與 IgG Fc 受體 FcγRI、FcγRII 和 FcγRIII 以及補體成分 C1q 的結合。當不需要Fc受體的結合和激活時，例如當產品被用作細胞因子或類似物的拮抗劑時，此類抗體是有用的。許多使用LALA突變的治療抗體已進入臨床試驗（例如bimagrumab、cemiplimab、galcanezumab、progolimab、risankizumab、spesolimab、teplizumab）。然而，現在已知 LALA 變體仍然與 Fc 受體有大量結合，因此已經開發了許多其他變體以尋求消除與 Fcγ 受體的結合
LALAPG 包括三個點突變：L234A、L235A 和 P329G。 LALAPG 變體抑制與 FcγR 和 C1q 的結合，而 FcRn 結合和 Fc 穩定性不受影響。具有這組突變的幾種抗體已進入臨床試驗（例如cergutuzumab、cibisatamab、faricimab、RG7386）。
N297A 是小鼠和人免疫球蛋白中第 297 位丙氨酸 (A) 被天冬酰胺 (N) 取代的突變。
Fc 區被糖基化，N297 突變很容易消除碳水化合物，導致與 Fc 受體和 C1q 的結合減少。至少三種使用 N297A 突變的治療抗體進入臨床試驗（例如 atezolizumab、clazakizumab、otelixizumab）。然而，碳水化合物的去除是一個巨大的變化，會顯著破壞 Fc 結構的穩定性，導致可制造性、穩定性和藥代動力學方面的潛在問題。
ichorbio 擁有一系列Fc Silenced
Mouse Anti-Mouse PD-1 Antibody (RMP1-14) LALAPG
Mouse Anti-Mouse PD-1 Antibody (RMP1-14) D265A
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